質量標準——穩定性試驗指導原則（1）

       穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物製劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為(wei) 藥品的生產(chan) 、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。

　　穩定性試驗的基本要求是：

　　（1）穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與(yu) 長期試驗。影響因素試驗用一批原料藥進行。加速試驗與(yu) 長期試驗要求用三批供試品進行。

　　（2）原料藥供試品應是一定規模生產(chan) 的，供試品量相當於(yu) 製劑穩定性試驗所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應與(yu) 大生產(chan) 一致。。藥物製劑供試品應是放大試驗的產(chan) 品，其處方與(yu) 工藝應與(yu) 大生產(chan) 一致。藥物製劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規模，片劑至少應為(wei) 10000片，膠囊劑至少應為(wei) 10000粒。大體(ti) 積包裝的製劑（如靜脈輸液等）每批放大規模的數量至少應為(wei) 各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，根據情況另定。

　　（3）供試品的質量標準應與(yu) 臨(lin) 床前研究及臨(lin) 床試驗和規模生產(chan) 所使用的供試品質量標準一致。

　　（4）加速試驗與(yu) 長期試驗所用供試品的包裝應與(yu) 上市產(chan) 品一致。

　　（5）研究藥物穩定性，要采用專(zhuan) 屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與(yu) 有關(guan) 物質（含降解產(chan) 物及其他變化所生成的產(chan) 物）的檢查方法，並對方法進行驗證，以保證藥物穩定性結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產(chan) 物的檢查。

　　（6）由於(yu) 放大試驗比規模生產(chan) 的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準後，從(cong) 放大試驗轉入大規模生產(chan) 時，對zui初通過生產(chan) 驗證的三批大規模生產(chan) 的產(chan) 品仍需進行加速試驗與(yu) 長期穩定性試驗。本指導原則分兩(liang) 部分，*部分為(wei) 原料藥，第二部分為(wei) 藥物製劑。

　　1．原料藥

　　原料藥要進行以下試驗。

　　（1）影響因素試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與(yu) 降解產(chan) 物，為(wei) 製劑生產(chan) 工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chan) 物分析方法提供科學依據。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yang) 皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏鬆原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下試驗。當試驗結果發現降解產(chan) 物有明顯的變化，應考慮其潛在的危害性，必要時應對降解產(chan) 物進行定性或定量分析。

　　①高溫試驗供試品開口置適宜的潔淨容器中，60℃溫度下放置10天，於(yu) 第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化（如含量低於(yu) 規定限度）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。

　　②高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別於(yu) 相對濕度90%±5%條件下放置10天，於(yu) 第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前後供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如幹燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO₃飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。

　　③強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nei) ，於(yu) 照度為(wei) 4500lx±500lx的條件下放置10天，於(yu) 第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。

　　關(guan) 於(yu) 光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數支使達到規定照度。箱中供試品台高度可以調節，箱上方安裝抽風機以排除可能產(chan) 生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監測箱內(nei) 照度，光照箱應不受自然光的幹擾，並保持照度恒定，同時防止塵埃進入光照箱內(nei) 。

　　此外，根據藥物的性質必要時可設計試驗，探討pH值與(yu) 氧及其他條件對藥物穩定性的影響，並研究分解產(chan) 物的分析方法。創新藥物應對分解產(chan) 物的性質進行必要的分析。

　　（2）加速實驗此項試驗是在規定的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩定性，為(wei) 製劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個(ge) 月。所用設備應能控製溫度±2℃，相對濕度±5%，並能對真實溫度與(yu) 濕度進行監測。在試驗期間第1個(ge) 月、2個(ge) 月、3個(ge) 月、6個(ge) 月末分別取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個(ge) 月內(nei) 供試品經檢測不符合製訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對濕度64.8%）進行加速試驗，時間仍為(wei) 6個(ge) 月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yang) 箱（20～60℃）。箱內(nei) 放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的幹燥器，設備應能控製所需溫度，且設備內(nei) 各部分溫度應該均勻，並適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。

　　對溫度特別敏感的藥物，預計隻能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下進行，時間為(wei) 6個(ge) 月。