藥包材與藥品相容性試驗的原則

一、藥包材與(yu) 藥品相容性試驗的目的  
     藥包材對保證藥品的穩定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響 用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物 製劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的（如氣霧劑等）。由於(yu) 藥品包裝材 料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chan) 工藝的不同，導致不恰當的材料引 起活性成分的遷移，吸附甚至發生化學反應，使藥物失效，有的還會(hui) 產(chan) 生嚴(yan) 重 的副作用。為(wei) 此，國家SDA發布了《藥品包裝用材料容器管理辦法》（暫行）、 《藥品包裝、標簽和說明書(shu) 管理規定》（暫行）二個(ge) 局長令，以切實從(cong) 根本上保 證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為(wei) 藥品選擇包裝容器（材料） 之前，必須檢驗證實其是否適用於(yu) 預期用途，必須充分評價(jia) 其對藥物穩定性的 影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同環境條件下（如溫度、濕度、光線 等），在運輸使用過程中（如與(yu) 藥物接觸反應，對藥物的吸附等）、容器（材料） 對藥物的保護效果和本身物理、化學、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做 相容性試驗。   

二、藥包材與(yu) 藥品相容性試驗的原則

（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時，應首先考慮其保護功能，然後考慮材 料、容器的特點和性能，包括化學、物理學、生物學、形態學等性能。  

（二）、藥包材應具有良好的化學穩定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗衝(chong) 擊、 無生物意義(yi) 上的活性、微生物數在控製範圍內(nei) 、與(yu) 其它包裝物有良好的配合性、 適合於(yu) 自動化包裝設備等。

（三）、在評價(jia) 之前藥包材與(yu) 藥物應符合有關(guan) 標準。

（四）、藥包材與(yu) 藥物相容性試驗應考慮以下幾個(ge) 方麵：  
1、 形成包裝單元時，各包裝物應有良好的配合性。
2、 包裝單元形成時，能適合特定的包裝設備。
3、 包裝中的藥物，能通過藥物穩定性試驗的所有項目。  
4、 藥包材根據生產(chan) 工藝要求耐受特殊處理的能力（如鈷60消毒等）
5、 同一包裝單元中至末次使用保證藥物的一致性。   
6、 對惡劣運輸、不同貯存環境的抵抗能力。

（五）、所有試驗都應根據具體(ti) 的包裝形式和藥物，設計試驗方案並按《藥品非 臨(lin) 床研究質量管理規範》（GLP）進行實驗。

（六）、所有樣品均為(wei) 上市包裝。

（七）、所有試驗均應至少取3個(ge) 不同的批號。

三、試驗內(nei) 容
示例一：玻璃輸液瓶與(yu) 藥物相容性試驗（以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為(wei) 例）

（一） 材料的一致性   

1、 應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控製其一致性。  
2、 原材料的質量控製：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。

（二）、藥用玻璃輸液瓶的質量控製：應符合GB2630-90的規定。

（三）、玻璃瓶與(yu) 膠塞、鋁蓋的配合性：
1、 膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質量應分別符合YY0169．1-94、GB5197-96及 GB2630-90的規定。
2、 膠塞、鋁蓋的來源：應提供生產(chan) 廠家、牌號、配方。   
3、 上機試驗：通過上機試驗，確定所用參數（為(wei) 產(chan) 品推薦使用的參數）

（四）、裝藥試驗：

1、 選擇玻璃輸液瓶作為(wei) 葡萄糖注射劑的包裝形式。
2、 中華人民共和國藥典2000年版二部葡萄糖注射劑要求項目有：性狀、鑒 別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細菌內(nei) 毒素、含量 測定、其它。  
3、 試驗方法的選擇  
（1）、 注射劑的裝量檢查： 測。 按中華人民共和國藥典2000年版二部附錄  
（2）、 注射劑包裝容器的溫度適應性：121℃飽和蒸汽壓，30min。
（3）、 瓶塞與(yu) 容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30 min，以目力檢查 亞(ya) 甲藍溶液是否滲入玻璃輸液瓶內(nei) 。
（4）、 玻璃容器的耐老化試驗：按IS02230規定方法進行。
（5）、 玻璃容器的脫片試驗：按IS0718中方法B的規定進行抗熱衝(chong) 擊性試驗， 將玻璃輸液瓶置於(yu) 不少於(yu) 80℃的溫差條件下時，該瓶不得碎裂或有脫片。
（6）、不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法（中華人民共和國藥典2000 年版二部附錄IXC）進行。
（7） 穿刺落屑試驗：按YY0169．1-94規定進行。  

（8）遷移：取樣品，於(yu) 40℃橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣， 進行下列檢測： a、 重金屬的遷移 b、 酸堿度檢查 c、 硫化物的遷移 d、 銨鹽的遷移 e、 鋅鹽的遷移 f、 5-羥甲基糠醛的檢查   

（9）、生物相容性
1、 急性毒性試驗：取於(yu) 40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有 關(guan) 規定檢測。
2、 細菌內(nei) 毒素試驗：取於(yu) 40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的 有關(guan) 規定檢測。
3、 皮內(nei) 刺激試驗：取於(yu) 40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有 關(guan) 規定檢測。
  
（10）、穩定性試驗：
     取樣品，於(yu) 40℃、RH75±5％條件下橫放或倒置6個(ge) 月， 在第0、1、2、3、6個(ge) 月末取樣進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基 糠醛檢測。  

（11）、模擬惡劣運輸環境的試驗
1、 光照試驗：於(yu) 4500±5001x橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、 澄明度、5-羥甲基糠醛。
2、 浸水試驗：取樣分別於(yu) 水中放置30min中，暴露4h後進行含量測定。
（12）、模擬不良貯存環境的試驗：   
條件： -18℃
20℃、RH90％
55℃、RH30％
取樣品於(yu) 上述條件下分別放置72h後進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥 甲基糠醛檢測。   
示例二：藥品包裝用鋁箔與(yu) 藥物相容性試驗（以頭孢氨苄膠囊采用鋁塑泡罩為(wei) 例）  
（一）、材料的一致性   
1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控製其一致性。
2、鋁箔的質量控製：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。
3、粘合劑的質量控製：確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性， 應符合有關(guan) 標準的規定。
4、保護劑的質量控製：確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性， 應符合有關(guan) 標準的規定。
（二）、藥品包裝用鋁箔的質量控製：應符合GBl2255-90的規定。
（三）、與(yu) 藥用聚氯乙烯（PVC）硬片的配合性：   
1、 所用PVC的質量應符合GB5663-2000的規定
2、 所用PVC的來源：生產(chan) 廠、牌號、配方的一致性  
3、 上機試驗：通過上機試驗，確定所用參數（為(wei) 產(chan) 品推薦使用的參數）  
4、 上機試驗後的鋁塑泡罩應符合ZBC08003-87質量標準。   

（四）、裝藥試驗：  
1、 選用鋁塑泡罩為(wei) 頭孢氨苄膠囊的包裝形式
2、 中華人民共和國藥典2000年版二部頭孢氨苄膠囊要求項目有：鑒別 分、溶出度、含量測定、其它。
3、 試驗方法   
（1）、 配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗
（2）、遷移
a、 重金屬的遷移 b、 酸度檢查 c、 氯乙烯單體(ti) 的遷移 d、 鄰苯二甲酸二異辛酯（DEHP）的遷移 e、 聚氨酯類粘合劑的遷移（二氨基甲苯的測定）
（3）、生物相容性試驗
1、 急性毒性試驗：取於(yu) 40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guan) 規定檢測。
2、 皮內(nei) 刺激試驗：取於(yu) 40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guan) 規定檢測。
（4）、穩定性試驗：取樣品，於(yu) 40'C、RH75±5％條件下放置6個(ge) 月，在第0、 1、2、3、6個(ge) 月末取樣進行外觀、內(nei) 容物色澤、含量、有關(guan) 物質、囊殼、溶出 度、水份檢測。
（5）、模擬惡劣運輸環境的試驗   
1、光照試驗：於(yu) 4500~500h放置10天，進行外觀、內(nei) 容物色澤 關(guan) 物質、囊殼、溶出度、水份檢測。  
2、浸水試驗：取樣分別於(yu) 水中放置30min中，暴露4h後檢查水份。
（6）、模擬不良貯存環境的試驗：  
      條件： －18℃  
              20℃、RH90％  
              55℃、RH30％   
取樣品於(yu) 上述條件下分別放置72h後進行外觀、內(nei) 容物色澤、含量、有關(guan) 物質、 囊殼、溶出度、水份檢測。
示例三 藥用液體(ti) 塑料瓶與(yu) 藥物相容性試驗（以酞丁安搽劑為(wei) 例）   
（一）、材料的一致性   
1、應提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控製其一致性。
2、塑料瓶原材料的質量控製：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。  
（二）、藥用液體(ti) 塑料瓶的質量控製：應符合YYXXXX-200X的規定。
（三）、裝藥試驗：
1、選用藥用液體(ti) 塑料瓶為(wei) 酞丁安搽劑的包裝形式
2、中華人民共和國藥典2000年版二部酞丁安搽劑要求項目有：性狀 含量測定、其它。
3、試驗方法
（1）、 配合性（密封性）
（2）、遷移 a、 重金屬的遷移 b、 pH值檢查   
（3）、生物相容性試驗

1、 急性毒性試驗：取於(yu) 40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guan) 規定檢測。

2、 皮內(nei) 刺激試驗：取於(yu) 40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guan) 規定檢測。

3、 皮膚致敏試驗：取於(yu) 40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guan) 規定檢測。

（4）、穩定性試驗：取樣品，於(yu) 40~C、RH75±5％條件下放置6個(ge) 月，在第0、 1、2、3、6個(ge) 月末取樣進行性狀、含量的測定。

（5）、模擬惡劣運輸環境的試驗
1、光照試驗：於(yu) 4500±5001x放置10天，進行性狀、含量的測定。
2、浸水試驗：取樣分別於(yu) 水中放置30min中，暴露4h後進行含量測定，
3、跌落試驗：取樣品從(cong) 1．2m處自然跌落至剛性光滑表麵，不得破損。
   
（6）、模擬不良貯存環境的試驗： 
            試驗條件： -18℃ 20℃、RH90％ 40℃、自由相對濕度 取樣品於(yu) 上述條件下分別放置72h後進行性狀、含量測定。